10 - Pharmacomodulation de la Meiogynine A, une molécule inhibitrice de l’interaction BaK/Bxl-xL
Contexte de l’étude : L’apoptose est le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en réponse à un signal. C’est un processus indispensable à l’homéostasie de tout organisme pluricellulaire. Dans certains cancers, ce mécanisme est inhibé ce qui entraîne la prolifération des cellules tumorales. L’apoptose est en partie contrôlée, via des interactions protéines-protéines, par la famille des protéines Bcl-2 qui comprend des membres pro-apoptotiques (Bax, bak…) et des membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1…). 
Afin de trouver des composés originaux permettant de restaurer l’apoptose, notre équipe a criblé des extraits de plantes venant de zones sub-tropicales. C’est ainsi que la meiogynine A (1), un triterpène inhibant l’intéraction de Bcl-xL avec Bak, a été isolée d’une plante de Malaisie. Dans l’objectif de comprendre son fonctionnement et d’améliorer son activité, sa synthèse totale et sa pharmacomodulation ont été entreprises.
Résultats : Nous présenterons la synthèse de la meiogynine et des études de pharmacomodulations avec, en particulier, la synthèse d’un analogue 2. 
D’autre part, des collaborations avec des équipes de modélisation moléculaire et de RMN nous ont permis d’orienter les premières modifications à apporter à la molécule. Ainsi la synthèse d’un analogue 3 permettant l’obtention d’une petite librairie de composés sera présentée.
Conséquences/Perspectives : L’orientation de la pharmacomodulation grâce à la RMN et à la modélisation moléculaire devrait nous permettre d’obtenir des composés encore plus affins vis à vis de Bcl-xL et de Mcl-1.
Auteur(s) : Jérémy Dardenne, Fanny Roussi, Sophie Nogaret, Bogdan Iorga, Nicolas Birlirakis, , Françoise Guéritte
Laboratoire : Institut de Chimie des Substances Naturelle
