08 - Conception d’Inhibiteurs de Neuraminidases par des Librairies Ciblées de Ligands

Zanamivir (von Itzstein et al, Nature, 363: 418, 1993) et Oseltamivir (Kim et al, J. Am. Chem. Soc., 119: 681, 1997), deux antiviraux disponibles sur le marché, bloquent l’activité des neuraminidases, glycoprotéines qui se trouvent à la surface des virus Influenza. Des mutations des souches H1N1 et H5N1 de ce virus ont été observées, entraînant des phénomènes de résistance à ces inhibiteurs. Il convient ainsi de diversifier les molécules susceptibles de devenir des médicaments antiviraux.

Les neuraminidases de type N1 présentent une sous-poche flexible, adjacente au site principal. L’exploitation de cette sous-poche, appelée également « cavité de la boucle 150″, pourrait constituer une alternative pour l’obtention d’inhibiteurs plus spécifiques de N1 (Russell et al., Nature, 443: 45, 2006).

Notre méthodologie de criblage virtuel est basée sur l’utilisation de fragments spécifiques, afin de concevoir une nouvelle génération d’inhibiteurs de neuraminidases. Plusieurs bibliothèques virtuelles de ligands potentiellement spécifiques pour les neuraminidases de type N1 ont été construites par chimie combinatoire in silico avec le logiciel CACTVS (Ihlenfeldt et al, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 42: 46, 2002) à partir de composés commerciaux présents dans la librairie ZINC (Irwin et al, J. Chem. Inf. Model., 45: 177, 2005). Ces bibliothèques virtuelles ciblées (environ 400 000 composés) sont dérivées du Zanamivir, par substitution en certaines positions clé, en accord avec les stratégies de synthèse développées dans l’équipe de chimie médicinale.

Le criblage virtuel de ces librairies virtuelles a permis de sélectionner environ 500 composés qui sont en cours de synthèse et qui seront testés ultérieurement. Les structures choisies sont suffisamment flexibles pour se placer correctement dans les poches adjacentes au site principal, afin d’augmenter la surface de contact et le nombre d’interactions avec la protéine.