11 - Optimisation et simplification de la partie oligosaccharidique d’un glycoconjugué inhibiteur d’entrée de VIH actif sur les souches X4, R5 et dual tropiques

Bien que très efficaces aucun des traitements actuels contre le VIH ne s’attaque directement a la particule virale. La plupart des anti-VIH interviennent tardivement dans le cycle réplicatif du virus, une fois son matériel génétique injecté dans la cellule attaquée.

Récemment, en collaboration avec l’IBS et l’Institut Pasteur, nous avons pu valider une nouvelle approche anti-VIH qui cible directement le virus, bien avant tout contact avec ses cellules cibles. Nous avons préparé par synthèse une chimère dans laquelle un peptide est lié à un sucre.^[1] Ce nouveau type de composé est capable de prendre en tenaille la gp120, protéine de surface du VIH responsable des étapes d’accrochage du virus à la surface des cellules, et de la verrouiller. A de très faibles concentrations, la chimère est capable d’empêcher le VIH de s’accrocher à la cellule qu’il aurait autrement infectée. Cette approche est particulièrement intéressante car elle ne vise pas des composants de la surface des cellules de l’hôte. De plus en ciblant des sites très conservés de la gp120, nos composés agissent sur de très nombreux isolats viraux et ne devraient provoquer que difficilement l’émergence de résistances.

Notre chimère possède malheureusement le désavantage d’être complexe et longue à fabriquer. Cette complexité est principalement liée à la partie sucre, un dodecasaccharide sulfaté, qui demande une quarantaine d’étapes de synthèse. (Figure 1.A.) Nous cherchons à démontrer que la partie sucre peut être remplacée par d’autres oligosaccharides beaucoup plus simples et plus rapides à préparer.

Pour ce faire, nous avons ciblé la préparation de mimes oligomaltosiques d’héparane sulfate à partir de maltotriose. (Figure 1.B.) Nous décrirons dans ce poster la préparation en 8 étapes, à partir du maltotriose, d’une brique fonctionnalisée. Son oligomérisation devrait nous permettre de préparer rapidement une chimiothèque de dodecasaccharides diversement sulfatés.

Références Bibliographiques :

[1] Baleux F., Loureiro-Morais L., Hersant Y., Clayette P., Arenzana-Seisdedos F., Bonnaffé D. Lortat-Jacob H., Nature Chem. Biol, 2009, 5, 743-748